Kadsila - Istruzioni Per L'uso, Prezzo, Recensioni, Analoghi Della Droga

2024 Autore: Rachel Wainwright | [email protected]. Ultima modifica: 2023-12-15 07:40

Kadsila

Kadsila: istruzioni per l'uso e recensioni

1. 1. Forma e composizione del rilascio
2. 2. Proprietà farmacologiche
3. 3. Indicazioni per l'uso
4. 4. Controindicazioni
5. 5. Metodo di applicazione e dosaggio
6. 6. Effetti collaterali
7. 7. Overdose
8. 8. Istruzioni speciali
9. 9. Applicazione durante la gravidanza e l'allattamento
10. 10. Utilizzare durante l'infanzia
11. 11. In caso di funzionalità renale ridotta
12. 12. Per violazioni della funzionalità epatica
13. 13. Uso negli anziani
14. 14. Interazioni farmacologiche
15. 15. Analoghi
16. 16. Termini e condizioni di conservazione
17. 17. Termini di dispensazione dalle farmacie
18. 18. Recensioni
19. 19. Prezzo in farmacia

Nome latino: Kadcyla

Codice ATX: L01XC14

Principio attivo: trastuzumab emtansine (Trastuzumab emtansine)

Produttore: F. Hoffmann-La Roche Ltd. (F. Hoffmann-La Roche, Ltd.) (Svizzera)

Descrizione e aggiornamento foto: 2019-09-07

Kadsila è un agente antineoplastico.

Forma e composizione del rilascio

Forma di dosaggio - liofilizzato per la preparazione di un concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione: una massa porosa di quasi bianco o bianco compattata in una compressa o sotto forma di parti separate di una compressa (100 e 160 mg ciascuna in flaconi di vetro incolore, 1 flacone in una scatola di cartone e istruzioni per l'uso di Kadsila).

La soluzione recuperata dal liofilizzato è trasparente o leggermente opalescente, incolore o con una tinta brunastra.

La composizione del liofilizzato in 1 bottiglia:

• principio attivo: trastuzumab emtansine - 100 o 160 mg;
• componenti ausiliari: idrossido di sodio, acido succinico, saccarosio, polisorbato 20.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Trastuzumab emtansine è un coniugato di un anticorpo monoclonale umanizzato (IgG1) al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 HER2 (trastuzumab) e all'inibitore della polimerizzazione della tubulina DM1 (un derivato della maytansina), che sono collegati tra loro tramite un tioetere stabile 4- (NCC malienimidometil) cicloesano-1-carbossilato]. Il farmaco interagisce selettivamente con il recettore HER2.

Emtansine è un complesso DM1 - MCC. Una media di 3,5 molecole DM1 sono coniugate a ciascuna molecola di trastuzumab.

Trastuzumab emtansine, legandosi a HER2, entra nella cellula e subisce degradazione proteolitica nei lisosomi, con conseguente rilascio di cataboliti citotossici contenenti DM1 (principalmente il complesso lisina-MCC-DM1). La coniugazione di trastuzumab con DM1 facilita il rilascio di quest'ultimo nelle cellule tumorali e spiega anche la selettività di Kadsila contro le cellule tumorali che sovraesprimono HER2.

Pertanto, il meccanismo d'azione di Kadsila è una combinazione dei meccanismi d'azione di trastuzumab e DM1.

Come trastuzumab, trastuzumab emtansine si lega ai recettori Fey, alla proteina del complemento C1q e al dominio IV del dominio extracellulare di HER2. Il farmaco inibisce la trasmissione del segnale intracellulare lungo il percorso della fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3-K), previene la desquamazione del dominio extracellulare di HER2 dalla superficie cellulare e attiva anche la citotossicità cellulo-mediata anticorpo dipendente (ADCC) nelle cellule mammarie con sovraespressione di HER2, affette da cancro.

La componente citotossica del farmaco DM1 si lega alla tubulina e ne inibisce la polimerizzazione. Come il DM1, il trastuzumab emtansine, per l'azione di questo componente, promuove il blocco del ciclo cellulare nella fase G2 / M, a seguito della quale si sviluppa l'apoptosi (un processo regolato di morte cellulare programmata).

Studi in vitro sulla citotossicità di DM1 hanno rilevato che l'attività di DM1 supera quella degli alcaloidi della rosa vinca (vinblastina, vincristina) e del tasso, i cosiddetti. taxani (paclitaxel, docetaxel), 20-200 volte.

Il DM1 privo di plasma è molto basso. Ciò indica un rilascio limitato di DM1 e la sua consegna mirata nelle celle (a causa della struttura del linker MCC).

Dati preclinici di sicurezza:

• teratogenicità: esistono informazioni che confermano l'effetto embriotossico del trastuzumab, la potenziale attività teratogena ed embriotossica del DM1;
• mutagenicità: studi preclinici hanno dimostrato che trastuzumab emtansine ha tossicità clastogena e / o aneogenica;
• effetto sulla fertilità: il rischio di ridotta fertilità è stato identificato durante l'uso di Kadsila.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici di trastuzumab emtansine sono stati studiati solo con somministrazione endovenosa (iv).

La concentrazione massima media (C _max) nel siero del sangue con l'introduzione di Kadsila ogni 3 settimane a 3,6 mg / kg è 83,4 (± 16,5) μg / ml.

Con l'introduzione di Kadsila ogni 3 settimane a dosi da 2,4 a 4,8 mg / kg, la farmacocinetica è lineare. Il volume di distribuzione (Vd) nella camera centrale è approssimativamente uguale al volume del plasma ed è 3,13 litri. Non si osserva cumulo di trastuzumab emtansine con il trattamento a lungo termine.

Studi in vitro su microsomi epatici umani hanno dimostrato che il componente a basso peso molecolare di trastuzumab emtansine DM1 viene metabolizzato principalmente con la partecipazione dell'isoenzima CYP3A4, in misura minore - CYP3A5. È un substrato per la glicoproteina R.

In vitro, DM1 non inibisce i principali isoenzimi del citocromo CYP450. I cataboliti di trastuzumab emtansine, come DM1, Lys-MCC-DM1 e MCC-DM1, si trovano nel plasma umano a basse concentrazioni.

In pazienti con carcinoma mammario metastatico con sovraespressione di HER2 dopo somministrazione endovenosa di Kadsila, la clearance di trastuzumab emtansine è di 0,68 l / die, l'emivita (T _1/2) è di circa 4 giorni. Nei pazienti che ricevevano dosi ≤ 1,2 mg / kg, la clearance del farmaco era maggiore.

I seguenti parametri del paziente hanno un effetto statisticamente significativo sulla clearance di trastuzumab emtansine: peso corporeo, la somma dei maggiori diametri di focolai tumorali secondo il criterio RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), la concentrazione iniziale di trastuzumab, la concentrazione iniziale del dominio extracellulare scisso (ECD) HER2, concentrazione sierica di albumina, attività basale dell'aspartato aminotransferasi (AST). Tuttavia, l'effetto di questi parametri (ad eccezione del peso corporeo) sull'esposizione al farmaco è improbabile.

I cataboliti DM1, MCC-DM1 e Lys-MCC-DM1 vengono escreti principalmente nella bile, in piccola parte nelle urine.

Farmacocinetica in casi speciali:

• razza: non sono stati identificati cambiamenti nella farmacocinetica in rappresentanti di razze diverse;
• genere: influenza non studiata;
• età: non sono state identificate variazioni significative nelle caratteristiche farmacocinetiche di Kadsila in pazienti di età inferiore a 65 anni;
• funzione renale: i dati di un'analisi farmacocinetica di popolazione della clearance della creatinina (CC) indicano che non vi è alcun effetto della funzione renale sulla farmacocinetica del farmaco. Le caratteristiche principali dell'insufficienza renale di gravità lieve (CC 60-89 ml / min) e moderata (CC 30-59 ml / min) sono simili a quelle delle persone senza compromissione funzionale della funzionalità renale (CC ≥ 90 ml / min). I dati sui parametri di farmacocinetica di trastuzumab emtansine in pazienti con grave insufficienza renale, anche nella fase terminale (CC <30 ml / min), sono limitati, quindi è impossibile fornire indicazioni sul regime posologico di Kadsila in questa categoria di pazienti;
• funzione epatica: DM1 e cataboliti contenenti DM1 vengono escreti principalmente attraverso il fegato. I parametri farmacocinetici di trastuzumab e DM1 (inclusa la composizione dei cataboliti) sono stati studiati dopo la somministrazione di Kadsila a una dose di 3,6 mg / kg a pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo metastatico con funzione epatica normale (n = 10), compromissione lieve [classe A della scala Child-Pugh con una concentrazione di bilirubina totale 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e / o ALT (alanina aminotransferasi) e / o ACT (aspartato aminotransferasi)> VGN, ma VGN, ma <20 VGN; n = 8) gravità. Le concentrazioni plasmatiche di DM1 e dei cataboliti che lo contengono erano basse, i valori erano paragonabili a quelli dei pazienti senza disfunzione epatica. Nei disturbi lievi e moderati, le esposizioni sistemiche (AUC - area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo) di trastuzumab emtansine nel primo ciclo erano inferiori rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, rispettivamente del 38% e del 67%. Nel terzo ciclo, l'AUC del farmaco dopo somministrazione ripetuta a pazienti con compromissione da lieve a moderata era approssimativamente paragonabile a quella dei pazienti con funzionalità epatica normale. La farmacocinetica di Kadsila in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (classe C della scala Child-Pugh) non è stata studiata. Nel terzo ciclo, l'AUC del farmaco dopo somministrazione ripetuta a pazienti con compromissione da lieve a moderata era approssimativamente paragonabile a quella dei pazienti con funzionalità epatica normale. La farmacocinetica di Kadsila in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (classe C della scala Child-Pugh) non è stata studiata. Nel terzo ciclo, l'AUC del farmaco dopo somministrazione ripetuta a pazienti con compromissione da lieve a moderata era approssimativamente paragonabile a quella dei pazienti con funzionalità epatica normale. La farmacocinetica di Kadsila in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (classe C della scala Child-Pugh) non è stata studiata.

Indicazioni per l'uso

Kadsila è indicato per il trattamento del carcinoma mammario metastatico. Viene utilizzato come monopreparazione nei seguenti casi:

• dopo una precedente terapia, che includeva trastuzumab e farmaci del gruppo taxani (in sequenza o in combinazione);
• dopo la progressione della malattia durante o entro 6 mesi dalla fine della terapia adiuvante (ausiliaria), che includeva trastuzumab e farmaci del gruppo taxani (in sequenza o in combinazione);
• carcinoma mammario HER2 positivo localmente avanzato o metastatico inoperabile.

Controindicazioni

Assoluto (la nomina di Kadsila è strettamente controindicata):

• una storia di insufficienza cardiaca cronica;
• insufficienza cardiaca congestizia sintomatica;
• valore della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% prima di iniziare il trattamento;
• gravi disturbi del ritmo cardiaco che richiedono terapia farmacologica;
• angina pectoris instabile o infarto del miocardio, che si sviluppa nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento;
• neuropatia periferica di grado 3 e superiore, prima del trattamento;
• mancanza di respiro a riposo causata da patologia concomitante o progressione del cancro;
• malattia polmonare interstiziale diffusa, polmonite;
• iperplasia rigenerativa nodulare del fegato;
• gravi disturbi funzionali del fegato (classe C della scala Child-Pugh), aumento dell'attività delle aminotransferasi epatiche> 3 VGN con una concentrazione di bilirubina totale> 2 VGN;
• grave insufficienza renale, grave, anche nella fase terminale (CC <30 ml / min);
• conta piastrinica <100.000 / mm ³ prima di iniziare il trattamento;
• età fino a 18 anni;
• periodo di gravidanza e allattamento;
• reazioni all'infusione con una storia di trastuzumab, che hanno portato alla cancellazione della terapia;
• ipersensibilità a qualsiasi componente del farmaco.

Relativo (l'uso di Kadsila richiede cure speciali): disfunzione ventricolare sinistra, disfunzione epatica di gravità da lieve a moderata.

Kadsila, istruzioni per l'uso: metodo e dosaggio

Il trattamento con Kadsila deve essere eseguito solo da un medico con esperienza rilevante nel trattamento del cancro.

Prima dell'inizio del corso viene eseguito il test per l'espressione tumorale di HER2. Un criterio obbligatorio è la presenza di 3+ punti in base ai risultati dell'analisi immunoistochimica (IHC) e / o il grado di amplificazione ≥ 2,0 secondo i risultati dell'ibridazione in situ (ISH). I metodi di prova utilizzati devono essere convalidati.

Kadsilu viene somministrato a 3,6 mg / kg di peso corporeo ogni 3 settimane (ciclo di trattamento di 21 giorni) come infusione endovenosa a goccia. L'introduzione del farmaco viene effettuata in un ufficio dotato di attrezzature specializzate e farmaci per la fornitura di cure di emergenza in caso di sviluppo di reazioni all'infusione di tipo allergico / anafilattico.

Nella cartella clinica del paziente sono indicati il nome commerciale del farmaco e il suo numero di lotto. In caso di sostituzione di Kadsila con un preparato simile di origine biologica, è necessario un accordo con un medico.

Si raccomanda di somministrare la prima dose entro 90 minuti. Durante l'infusione e per almeno 90 minuti dopo il suo completamento, il paziente deve essere sotto stretto controllo medico al fine di identificare nel tempo possibili reazioni all'infusione (inclusi febbre o brividi). Se si verificano tali reazioni, la velocità di somministrazione del farmaco deve essere ridotta o l'infusione deve essere temporaneamente sospesa. Le reazioni pericolose per la vita sono una controindicazione all'ulteriore utilizzo di Kadsila.

Inoltre, dopo l'introduzione di Kadsila, è necessario esaminare attentamente il sito di iniezione per la formazione di infiltrati sottocutanei.

Se la prima infusione è ben tollerata, le successive infusioni possono essere effettuate entro 30 minuti con un'ulteriore osservazione del paziente di 30 minuti.

Il trattamento con il farmaco viene continuato fino a quando non vengono rilevati segni di progressione della malattia o compaiono sintomi di tossicità inaccettabile.

Preparazione, diluizione e recupero del farmaco

È consentito solo il gocciolamento endovenoso di Kadsila. È vietato iniettare il farmaco in un flusso o in bolo.

La dissoluzione e la diluizione del farmaco vengono effettuate solo da personale medico qualificato in condizioni asettiche in conformità con le regole per la preparazione di agenti chemioterapici.

Kadsilu viene diluito con acqua sterile per preparazioni iniettabili e soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o allo 0,45%. Può essere somministrato utilizzando sacche per infusione in poliolefina (senza PVC o lattice) o cloruro di polivinile (PVC).

Quando si utilizza una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% come solvente, è obbligatorio utilizzare un sistema di infusione con un filtro per infusione in polietersulfone (PES) incorporato con un diametro dei pori di 0,2-0,22 μm (nel caso di utilizzo di una soluzione di cloruro di sodio allo 0,45%, questo non è necessario).

A causa dell'incompatibilità, Kadsilu non deve essere miscelato con una soluzione di destrosio al 5% (è possibile l'aggregazione proteica). Non deve essere miscelato / diluito con altri medicinali.

Il preparato non contiene conservanti, quindi 1 flacone è monouso.

Istruzioni per la preparazione del concentrato (soluzione ricostituita):

1. Aspirare 5 o 8 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili in una siringa sterile (per una dose di trastuzumab emtansine, rispettivamente 100 mg o 160 mg) e introdurla in una fiala con un liofilizzato. La concentrazione della soluzione sarà di 20 mg / ml.
2. Agitare delicatamente la bottiglia con movimenti rotatori fino a quando il liofilizzato è completamente sciolto. Non agitare o capovolgere la bottiglia.
3. Ispezionare visivamente il concentrato per scolorimento, torbidità o corpi estranei. La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente, incolore o brunastra, senza inclusioni visibili. Se vengono rilevate modifiche, il concentrato non deve essere utilizzato.

Si consiglia di utilizzare immediatamente il concentrato per preparare la soluzione. Tuttavia, se la dissoluzione è stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate, può essere conservato, ma non più di 24 ore, a una temperatura di 2-8 ° C (senza congelamento). Se il concentrato non è stato utilizzato entro 24 ore, deve essere smaltito.

Istruzioni per la preparazione della soluzione per infusione:

1. Determinare il volume di concentrato necessario per preparare la dose richiesta di Kadsely utilizzando la seguente formula: volume (ml) = peso corporeo (kg) × dose (mg / kg) / 20 (mg / ml).
2. Prelevare il volume richiesto dal flaconcino con il concentrato e introdurlo in una sacca per infusione in PVC o poliolefina che non contiene PVC o lattice con 250 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,45% o 0,9%.
3. Capovolgi delicatamente la busta per mescolare la soluzione. Non agitare.

Si raccomanda di preparare la soluzione per infusione immediatamente prima della somministrazione. Tuttavia, se è preparato in condizioni asettiche controllate e convalidate, può essere conservato per 24 ore a 2-8 ° C (senza congelamento). Va tenuto presente che quando si conserva una soluzione per la preparazione della quale è stata utilizzata una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%, è possibile la formazione di particelle visibili.

Salta nell'introduzione pianificata

Non è necessario attendere la successiva iniezione programmata, l'infusione di Kadsila deve essere eseguita il prima possibile dopo il passaggio. Il dosaggio non viene modificato. La velocità di infusione viene mantenuta alla stessa velocità della somministrazione precedente se è ben tollerata dal paziente.

L'ulteriore programma di iniezioni viene regolato in modo che ci siano intervalli di 3 settimane tra le iniezioni.

Aggiustamento della dose

Con lo sviluppo di sintomi indesiderati, è possibile ridurre la dose di trastuzumab emtansine, interrompere temporaneamente Kadsila o interrompere completamente il trattamento.

Se la dose viene ridotta con ulteriori iniezioni, non può essere aumentata. Se si decide di ridurre la dose (iniziale - 3,6 mg / kg), la volta successiva che la dose viene somministrata, la dose raccomandata è 3 mg / kg. Per i pazienti scarsamente tollerati, questa dose è ridotta a 2,4 mg / kg. Un'ulteriore riduzione della dose in caso di scarsa tolleranza del farmaco è impraticabile, Kadsila viene annullato.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose con un aumento di ACT e / o ALT nel siero:

• grado 2 (da> 2,5 a ≤ 5 VHN): nessuna correzione richiesta;
• Grado 3 (da> 5 a ≤ 20 ULN): il trattamento viene temporaneamente interrotto fino a quando la tossicità non è scesa a ≤ grado 2. La terapia viene ripresa a dose ridotta;
• grado 4 (> 20 VGN): Kadsela viene cancellata.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose nello sviluppo dell'iperbilirubinemia:

• Grado 2 (da> 1,5 a ≤ 3 ULN): il trattamento viene temporaneamente interrotto fino a quando la tossicità non è scesa a ≤ grado 1. La terapia viene ripresa a dose ridotta;
• Grado 3 (da> 3 a ≤ 10 ULN): il trattamento viene interrotto fino a quando la tossicità non è scesa a ≤ Grado 1. La terapia viene ripresa a dose ridotta;
• grado 4 (> 10 VGN): Kadsela viene cancellata.

In caso di sviluppo di iperplasia rigenerativa nodulare, aumento dell'attività delle aminotransferasi epatiche nel siero sanguigno> 3 VHN con bilirubina totale> 2 VHN, la terapia con Kadsila viene interrotta completamente.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose nello sviluppo della trombocitopenia:

• grado 3 (da 25.000 a <50.000 / mm ³): il trattamento viene temporaneamente interrotto fino a quando la tossicità non è scesa a un grado ≤ 1 (≥ 75.000 / mm ³). La terapia viene ripresa alla stessa dose;
• Grado 4 (<25.000 / mm ³): il trattamento viene interrotto fino a quando la tossicità non è scesa a ≤ Grado 1 (≥ 75.000 / mm ³). La terapia viene ripresa a dose ridotta.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose per la disfunzione ventricolare sinistra a seconda della LVEF:

• LVEF <40%: Kadsilu è temporaneamente cancellato. Dopo 3 settimane, la LVEF viene rivalutata. Se questo indicatore rimane <40%, il farmaco viene completamente cancellato;
• LVEF 40–45%: se la diminuzione è <10% rispetto al valore iniziale, la terapia farmacologica viene continuata, dopo 3 settimane viene eseguita una rivalutazione della LVEF; se la diminuzione è ≥ 10% rispetto al valore iniziale, la terapia viene interrotta, dopo 3 settimane la LVEF viene rivalutata, in assenza di un aumento dell'indicatore a valori entro il 10% rispetto al valore iniziale, il farmaco viene completamente annullato;
• LVEF> 45%: il trattamento con Kadsila continua.

Il trattamento viene interrotto completamente se si sviluppa insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, malattia polmonare interstiziale o polmonite.

Se si sviluppa una neuropatia periferica di grado 3 e 4, il trattamento viene temporaneamente interrotto fino a quando i sintomi non si risolvono a ≤ grado 2.

Effetti collaterali

Gli effetti indesiderati gravi più comuni sono stati: febbre, nausea, vomito, costipazione, diarrea, dolore addominale, trombocitopenia, mancanza di respiro, polmonite.

Reazioni avverse di 1 ° e 2 ° grado di gravità, che si sviluppano con una frequenza ≥ 25%: aumento della fatica, mal di testa, dolore muscoloscheletrico, aumento dell'attività delle aminotransferasi epatiche, sanguinamento (inclusa epistassi).

Effetti indesiderati di 3 ° e 4 ° grado di gravità (secondo i criteri di tossicità determinati dalla scala National Cancer Institute, versione 3.0), che si verificano con una frequenza> 2%: dolore muscoloscheletrico, ipopotassiemia, anemia, neutropenia, trombocitopenia, aumento dell'attività epatica aminotransferasi, aumento della fatica.

I seguenti effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di sviluppo come segue: molto spesso - ≥ 1/10, spesso - da ≥ 1/100 a <1/10, raramente - da ≥ 1/1000 a <1/100, raramente - da ≥ 1 / Da 10.000 a <1/1000, molto raramente - <1 / 10.000, inclusi casi isolati:

• dal lato del metabolismo: molto spesso - ipopotassiemia;
• dal sistema ematopoietico: molto spesso - anemia, trombocitopenia ¹; spesso - leucopenia, neutropenia;
• dal sistema respiratorio: molto spesso - epistassi, mancanza di respiro, tosse; raramente - polmonite;
• dal sistema digestivo: molto spesso - secchezza delle fauci, stomatite, costipazione, diarrea, dolore addominale, nausea, vomito; spesso - gengive sanguinanti, dispepsia;
• dal sistema immunitario: spesso - reazioni di ipersensibilità ², immunogenicità ³;
• da parte del sistema cardiovascolare: molto spesso - sanguinamento; spesso - aumento della pressione sanguigna, disfunzione ventricolare sinistra ⁴;
• dal sistema urinario: molto spesso - infezioni del tratto urinario;
• dal sistema muscolo-scheletrico: molto spesso - mialgia, artralgia, dolore muscoloscheletrico;
• dal fegato e dalle vie biliari: raramente - fenomeni di epatotossicità, ipertensione portale, iperplasia rigenerativa nodulare, insufficienza epatica;
• dal sistema nervoso e dalla psiche: molto spesso - insonnia, vertigini, mal di testa, neuropatia periferica; spesso - disgeusia (violazione del gusto), disturbi della memoria;
• dalla pelle e dai tessuti sottocutanei: molto spesso - un'eruzione cutanea; spesso - orticaria, prurito, eritrodisestesia palmo-plantare, violazione della struttura delle unghie, alopecia;
• da parte dell'organo della vista: spesso - aumento della lacrimazione, secchezza degli occhi, visione offuscata, congiuntivite;
• da parte di dati di laboratorio e strumentali ⁵: molto spesso - un aumento dell'attività delle aminotransferasi epatiche e della bilirubina, una diminuzione della concentrazione di emoglobina e potassio, il numero di neutrofili e il numero di piastrine; spesso - aumento dell'attività della fosfatasi alcalina nel sangue;
• disturbi generali e reazioni al sito di iniezione: molto spesso - brividi, febbre, affaticamento, astenia; spesso - reazioni all'infusione ⁶, edema periferico; raramente - stravaso nel sito di infusione ⁷.

Spiegazione delle note:

¹ Secondo i risultati della ricerca, la trombocitopenia si è verificata con una frequenza del 31,4%. Nella maggior parte dei casi, il disturbo era di 1 ° o 2 ° grado di gravità (conta piastrinica ≥ 50.000 / mm ³), con la maggiore diminuzione della conta piastrinica osservata l'8 ° giorno dopo la somministrazione di Kadsila. La razza asiatica aveva una maggiore incidenza e gravità della trombocitopenia. Indipendentemente dalla razza, l'incidenza di compromissione di grado 3 e 4 (<50.000 / mm ³) è stata dell'11,3%. L'incidenza di sanguinamento grave (≥ grado 3) è stata dell'1,7%, nei paesi asiatici - 1%.

² Le reazioni di ipersensibilità sviluppate con una frequenza del 2,6% sono state prevalentemente da lievi a moderate e si sono risolte dopo un trattamento appropriato. Le violazioni di 3a e 4a gravità non sono state registrate.

³ Nel 5,3% dei pazienti trattati con Kadsila, sono stati rilevati anticorpi contro trastuzumab emtansine in uno o più momenti dopo la somministrazione della soluzione. Il significato clinico di questo fenomeno non è stato stabilito.

⁴ La disfunzione ventricolare sinistra durante la terapia farmacologica è stata osservata nel 2% dei pazienti. Nella maggior parte dei casi, sono state osservate riduzioni asintomatiche della LVEF di grado 1 o 2. L'incidenza della disfunzione di grado 3 e 4 è stata dello 0,3%; il disturbo di solito si è sviluppato all'inizio del trattamento (nei cicli 1–2). Nei pazienti con LVEF ≤ 45%, si raccomanda un attento monitoraggio della frazione di eiezione ventricolare sinistra.

⁵ Un aumento dell'attività delle aminotransferasi di 1-4 ° grado di gravità e l'effetto dell'accumulo di aminotransferasi nel siero del sangue, osservato con l'uso di Kadsila, erano generalmente reversibili. Il massimo aumento dell'attività delle aminotransferasi è stato notato l'ottavo giorno dopo la somministrazione del farmaco. Di norma, questo indicatore è stato riportato al grado 1 o alla normalità al momento della successiva infusione o entro 30 giorni dalla sospensione della terapia.

L'incidenza dell'aumentata attività delle aminotransferasi epatiche nei pazienti trattati con Cadcilu è stata del 28%. Un aumento dell'attività di ALT e / o ACT di 3 ° e 4 ° grado di gravità è stato osservato rispettivamente nel 4,1% e nel 2,8% dei pazienti e di solito si è verificato all'inizio della terapia (nei cicli 1–6). Nella maggior parte dei casi, questi disturbi non sono stati associati a un esito sfavorevole e i parametri funzionali del fegato durante il follow-up sono gradualmente migliorati al livello che ha consentito di continuare l'uso di Kadsila (nella dose abituale o ridotta). Non c'era una dipendenza regolare dell'aumento dell'attività sierica di ALT e / o ACT da AUC, C _max e l'esposizione totale di trastuzumab emtansine o dalla C _{max di} DM1.

Frequenza delle violazioni di altri parametri di laboratorio:

• aumento della concentrazione di bilirubina: tutta la gravità - 21%, 3 ° grado - <1%, 4 ° grado - 0%;
• aumento dell'attività ACT: tutta la gravità - 98%, 3 ° grado - 8%, 4 ° grado - <1%;
• aumento dell'attività ALT: tutta la gravità - 82%, 3 ° grado - 5%, 4 ° grado - <1%;
• diminuzione del numero di piastrine: tutta la gravità - 85%, 3 ° grado - 14%, 4 ° grado - 3%;
• diminuzione della concentrazione di emoglobina: tutta la gravità - 63%, 3 ° grado - 5%, 4 ° grado - 1%;
• diminuzione del numero di neutrofili: tutta la gravità - 41%, 3 ° grado - 4%, 4 ° grado - <1%;
• diminuzione della concentrazione di potassio: tutta la gravità - 35%, 3 ° grado - 3%, 4 ° grado - <1%.

^{6 Le} reazioni all'infusione possono manifestare i seguenti sintomi: febbre, brividi, vampate di calore, ipotensione arteriosa, tachicardia, respiro sibilante, mancanza di respiro, broncospasmo. La frequenza di tali reazioni è stata del 4,5%. Le reazioni del 3 ° grado di gravità sono state notate molto raramente, non sono state osservate violazioni del 4 ° grado di gravità. In genere, i sintomi si sono risolti entro le prime 24 ore dalla fine dell'infusione. L'incidenza delle reazioni all'infusione non dipendeva dalla dose.

⁷ Dopo l'infusione di Kadsila, alcuni pazienti hanno manifestato reazioni dovute all'ingestione del farmaco sotto la pelle: irritazione cutanea, dolore, eritema, edema nel sito di iniezione. Molto spesso, queste reazioni si sono verificate entro 24 ore dall'infusione ed erano generalmente lievi. Dopo la somministrazione del farmaco, si raccomanda di osservare il paziente per la comparsa di infiltrati sottocutanei. Non esiste un trattamento specifico per le manifestazioni di stravaso.

Overdose

Nella maggior parte dei casi noti di superamento della dose raccomandata di Kadsila, si è sviluppata la trombocitopenia. La morte è stata segnalata circa 3 settimane dopo che al paziente erano stati erroneamente somministrati 6 mg / kg, ma la causa del decesso e la sua associazione con trastuzumab emtansine non sono state stabilite.

L'antidoto è sconosciuto. Se la dose raccomandata è stata superata, le condizioni del paziente devono essere attentamente monitorate per segni di reazioni avverse, se necessario, deve essere prescritto un trattamento sintomatico.

istruzioni speciali

Kadsila può essere prescritto solo a pazienti con sovraespressione tumorale della proteina HER2, come determinato dal metodo IHC, o amplificazione del gene HER2, come determinato dal metodo ISH. I metodi di prova utilizzati devono essere convalidati.

L'esperienza clinica con l'uso di Kadsila in pazienti con ECOGPS ≥ 2 (la scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group per la valutazione delle condizioni generali) è insufficiente, la sicurezza e l'efficacia del farmaco non sono state stabilite.

Le donne in età riproduttiva, così come i pazienti maschi, devono usare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per 7 mesi dopo l'ultima dose.

Reazioni di ipersensibilità

Durante il periodo di terapia, è necessario monitorare attentamente le condizioni del paziente per lo sviluppo di reazioni allergiche, le cui manifestazioni possono essere simili ai sintomi causati dalla somministrazione della soluzione (reazioni all'infusione).

Sono noti casi di reazioni anafilattiche gravi.

Nella stanza in cui viene eseguita l'introduzione di Kadsila, dovrebbero essere forniti i medicinali e le attrezzature necessari per fornire cure di emergenza in caso di reazioni di ipersensibilità.

Se si è verificata una vera reazione di ipersensibilità (caratterizzata da un aumento della gravità ad ogni successiva infusione) Kadsela viene completamente cancellata.

La sicurezza di un ulteriore utilizzo di Kadsila non è stata stabilita in pazienti che, con la precedente somministrazione di trastuzumab, hanno sviluppato reazioni di ipersensibilità che hanno richiesto l'interruzione della terapia. Il medico decide sulla possibilità di continuare il trattamento con il farmaco.

Reazioni all'infusione

Quando viene somministrato Kadsila, specialmente durante la prima infusione, è necessario monitorare attentamente le condizioni del paziente per lo sviluppo di reazioni all'infusione. Possono manifestarsi con uno o più sintomi, come febbre, brividi, vampate di calore, ipotensione arteriosa, tachicardia, respiro sibilante, broncospasmo.

Nella maggior parte dei casi, le reazioni osservate sono state di natura lieve o moderata e si sono risolte entro il primo giorno dopo la fine della somministrazione del farmaco. Se si verifica una reazione clinicamente significativa, l'infusione viene interrotta fino alla risoluzione dei sintomi.

Se la terapia viene ripresa, il paziente deve essere attentamente monitorato. Se le reazioni erano pericolose per la vita, Kadsela viene completamente cancellata.

La sicurezza di un ulteriore utilizzo del farmaco non è stata stabilita in pazienti che, con la precedente somministrazione di trastuzumab, hanno sviluppato reazioni all'infusione che hanno richiesto l'interruzione della terapia. Dopo gravi reazioni all'infusione, il medico decide se continuare il trattamento.

Neurotossicità

Sono stati segnalati casi di sviluppo di neuropatia periferica (principalmente sensoriale), principalmente di 1a gravità.

L'efficacia e la sicurezza di Kadsila non sono state stabilite per i pazienti con neuropatia periferica di grado 3-4 al momento della nomina.

Nei disturbi gravi, il trattamento viene interrotto fino alla completa risoluzione dei sintomi e al raggiungimento di uno stato di gravità 1–2. Il paziente deve essere monitorato per segni di neurotossicità.

Epatotossicità

L'epatotossicità di Kadsila si è manifestata principalmente con un aumento dell'attività delle aminotransferasi di grado 1–4 con effetto di accumulo. Non c'erano sintomi clinici.

Sono noti casi di sviluppo di gravi disturbi epatobiliari, come iperplasia rigenerativa nodulare del fegato e danno epatico fatale indotto da farmaci. Ulteriori fattori di rischio possono essere malattie concomitanti e co-somministrazione di farmaci con un potenziale effetto epatotossico.

Prima di prescrivere Kadsila e prima di ogni successiva somministrazione della soluzione, è necessario valutare la funzionalità epatica del paziente.

Nei pazienti con maggiore attività delle ALT prima del trattamento (ad esempio, in presenza di metastasi epatiche), aumenta il rischio di aumento dei parametri di funzionalità epatica e lo sviluppo di epatotossicità di 3-5 gradi di gravità. In questo caso, devono essere seguite le raccomandazioni per la riduzione della dose o l'annullamento temporaneo di Kadsila, a seconda del livello di aumentata attività delle aminotransferasi epatiche e del contenuto di bilirubina totale.

Nei pazienti in cui l'attività dell'aminotransferasi è> 2,5 ULN o la concentrazione di bilirubina totale> 1,5 ULN prima del trattamento, l'efficacia e la sicurezza di trastuzumab emtansine non sono state studiate.

In caso di aumento dell'attività delle aminotransferasi nel siero di oltre 3 VGN con una bilirubina totale superiore a 2 VGN, il trattamento con il farmaco deve essere completamente interrotto.

A causa dell'ipertensione portale di genesi non cirrotica, è possibile sviluppare iperplasia rigenerativa nodulare del fegato (URH), una malattia rara in cui, a seguito della trasformazione benigna del parenchima, si formano più piccoli nodi rigenerativi nel fegato.

Tutti i pazienti con manifestazioni cliniche di ipertensione portale e / o cirrosi rilevate dalla tomografia computerizzata del fegato (in assenza di sintomi, inclusa una maggiore attività delle aminotransferasi) devono essere diagnosticati con imaging del tratto urinario. Se la diagnosi è confermata, Kadsela viene completamente cancellata.

Trombocitopenia

Si nota spesso una diminuzione del numero di piastrine sullo sfondo della terapia antitumorale. Lo sviluppo della trombocitopenia è la ragione più comune per la completa cancellazione di Kadsila.

Sono noti casi di sanguinamento fatale. È stato segnalato sanguinamento grave, in particolare emorragia intracranica. La frequenza delle violazioni non dipende dalla razza. Alcuni pazienti con sanguinamento grave hanno ricevuto una terapia anticoagulante concomitante.

È necessaria un'attenta osservazione durante il periodo di trattamento farmacologico per i pazienti con una conta piastrinica inferiore a 100.000 / mm ³, nonché l'assunzione di anticoagulanti (ad esempio, eparina o warfarin).

Nei pazienti la cui conta piastrinica era <100.000 / mm ³ prima del trattamento, la sicurezza e l'efficacia di trastuzumab emtansine non sono state stabilite.

Si raccomanda di determinare la conta piastrinica prima di ogni infusione di Kadsila.

Con lo sviluppo di trombocitopenia di grado ≥ 3 (<50.000 / mm ³), Kadsela viene interrotto fino alla risoluzione dei sintomi e al raggiungimento di una condizione di grado 1 (≥ 75.000 / mm ³).

Disfunzione ventricolare sinistra

Kadsila aumenta il rischio di sviluppare una disfunzione ventricolare sinistra. Sono noti casi di LVEF <40%, che è accompagnata dalla probabilità di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica.

Negli studi clinici con trastuzumab adiuvante hanno rivelato i seguenti fattori di rischio di eventi cardiaci avversi: età superiore ai 50 anni, indice di massa corporea elevato (> 25 kg / m ²), valore inizialmente basso della frazione di eiezione ventricolare sinistra (<55%), valore basso di LVEF prima o dopo terapia adiuvante con paclitaxel, precedente terapia con antracicline, uso precedente o concomitante di farmaci antipertensivi.

Prima della nomina di Kadsila e durante l'intero periodo di utilizzo, almeno una volta ogni 3 mesi, deve essere eseguito un esame cardiaco standard del paziente, inclusa la ventricolografia radioisotopica o l'ecocardiografia.

In caso di sviluppo di disfunzione ventricolare sinistra, la dose di Kadsila viene ridotta, la somministrazione viene temporaneamente sospesa o la terapia viene completamente interrotta (le raccomandazioni corrispondenti sono indicate nella sezione "Modalità di somministrazione e dosaggio").

La sicurezza e l'efficacia di Kadsila non sono state studiate nei seguenti casi: LVEF <50% prima di iniziare il trattamento; una storia di insufficienza cardiaca cronica; mancanza di respiro a riposo causata da patologia concomitante o progressione di una malattia maligna; gravi disturbi del ritmo cardiaco che richiedono terapia farmacologica; angina instabile o infarto miocardico che si è verificato entro 6 mesi prima dell'inizio del corso terapeutico.

Disturbi polmonari

È stato segnalato lo sviluppo della malattia polmonare interstiziale diffusa (IBD), in particolare la polmonite durante il trattamento con il farmaco. In alcuni casi, la malattia ha portato allo sviluppo della sindrome da distress respiratorio acuto e alla morte. L'IBD può manifestarsi con i seguenti sintomi: mancanza di respiro, tosse, affaticamento, infiltrazioni nei polmoni. Se la diagnosi è confermata, Kadsela viene completamente cancellata.

Il rischio di disturbi polmonari è aumentato nei pazienti con dispnea a riposo a causa della comorbilità o della progressione della malattia maligna.

Istruzioni per lo smaltimento

Il prodotto inutilizzato o scaduto non dovrebbe entrare nell'ambiente. Non deve essere smaltito con i rifiuti domestici o le acque reflue.

La distruzione del farmaco deve essere eseguita in conformità con i requisiti dell'istituto medico.

Influenza sulla capacità di guidare veicoli e meccanismi complessi

L'effetto di Kadsely sulla velocità di reazione e sulla capacità di concentrazione non è stato studiato. Tuttavia, è noto il verificarsi di alcuni effetti negativi, come vertigini, visione offuscata, aumento della fatica, reazioni all'infusione. Con il loro sviluppo, si consiglia ai pazienti di astenersi dal guidare e svolgere lavori potenzialmente pericolosi.

Applicazione durante la gravidanza e l'allattamento

Kadsila è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Se la gravidanza si verifica durante il periodo di terapia antitumorale, la paziente deve informarne immediatamente il medico. Dovrebbe essere informata della probabilità di un impatto negativo sullo sviluppo del feto. In caso di prosecuzione della terapia farmacologica, è necessaria un'attenta supervisione medica.

Uso infantile

Kadsila è controindicato durante l'infanzia e l'adolescenza (fino a 18 anni), poiché la sua efficacia e sicurezza nei pazienti pediatrici non è stata stabilita.

Con funzionalità renale compromessa

In caso di insufficienza renale lieve (CC 60–89 ml / min) e moderata (CC 30–59 ml / min), non è necessario modificare il regime di trattamento.

Non ci sono informazioni sull'uso di Kadsila in pazienti con grave insufficienza renale, anche nella fase terminale (CC <30 ml / min).

Per violazioni della funzionalità epatica

In caso di alterazioni funzionali lievi e moderate della funzione epatica, la dose iniziale di Kadsila non viene aggiustata, tuttavia il trattamento viene effettuato sotto stretto controllo medico, poiché l'agente antineoplastico ha una nota epatotossicità.

Non ci sono informazioni sull'uso di Kadsila in pazienti con grave insufficienza epatica.

Uso negli anziani

Per i pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni, non è necessario modificare la dose iniziale di Kadsila. La sicurezza e l'efficacia della terapia nei pazienti di età superiore a 75 anni non sono note, poiché l'esperienza clinica nel trattamento di persone di questa fascia di età è molto limitata.

Interazioni farmacologiche

Non sono stati condotti studi speciali sull'interazione di trastuzumab emtansine con altri farmaci.

È necessario evitare la somministrazione concomitante di potenti inibitori dell'isoenzima CYP3A4 (come nelfinavir, telitromicina, saquinavir, ritonavir, nefazodone, atazanavir, claritromicina, ketoconazolo, indinavir, voriconazolo, itraconazolo), poiché questa combinazione può aumentare l'esposizione a … Si consiglia di selezionare un farmaco alternativo con effetto inibitorio minimo o nullo sull'isoenzima CYP3A4.

Se non è possibile evitare l'uso di potenti inibitori dell'isoenzima CYP3A4, il medico deve considerare la possibilità di posticipare l'infusione di Kadsila fino a quando l'inibitore dell'isoenzima CYP3A4 non viene eliminato dal flusso sanguigno (circa 3 della sua emivita). Se è impossibile trasferire la terapia con trastuzumab emtansine, il paziente deve essere attentamente monitorato per lo sviluppo di possibili effetti collaterali.

Analoghi

Gli analoghi di Kadsila sono Avastin, Arserra, Bevacizumab, Blintsito, Vektibiks, Gertikad, Kitruda, Mabtera, Opdivo, Perieta, Removab, Tecentrik, Tsiramza, Erbitux, ecc.

Termini e condizioni di conservazione

Tenere fuori dalla portata dei bambini a una temperatura di 2–8 ° С (in frigorifero, senza congelamento).

La durata di conservazione è di 3 anni.

Termini di dispensazione dalle farmacie

Dispensato su prescrizione.

Opinioni su Kadsil

Ci sono poche segnalazioni sul farmaco, poiché ha iniziato ad essere utilizzato relativamente di recente. Tuttavia, molti stanno già chiamando Kadsilu, che è una combinazione di anticorpi monoclonali umanizzati (trastuzumab) e un inibitore della polimerizzazione della tubulina DM1, una vera svolta nel trattamento del cancro al seno.

Su forum e siti specializzati, anche le recensioni di Kadsil da parte dei pazienti sono positive. Notano la grande efficacia antitumorale del farmaco e una tolleranza abbastanza accettabile. Gli effetti collaterali includono brividi, febbre, dolore alla colonna vertebrale e alle ossa, ma queste reazioni di solito si risolvono entro pochi giorni dall'infusione. Il costo del farmaco è stimato come molto alto.

Prezzo per Kadsila nelle farmacie

A seconda della regione di vendita e della rete di farmacie, il prezzo di Kadsela per 1 flacone può essere: dosaggio di 100 mg - 63.500-96.200 rubli, dosaggio di 160 mg - 105.300–158.000 rubli.

Giornalista di Maria Kulkes Medical Sull'autore

Istruzione: I. M. First Moscow State Medical University Sechenov, specialità "Medicina generale".

Le informazioni sul farmaco sono generalizzate, fornite solo a scopo informativo e non sostituiscono le istruzioni ufficiali. L'automedicazione è pericolosa per la salute!