Stivarga - Istruzioni Per L'uso Del Farmaco, Recensioni, Prezzo, Analoghi

2024 Autore: Rachel Wainwright | [email protected]. Ultima modifica: 2023-12-15 07:40

Stivarga

Stivarga: istruzioni per l'uso e recensioni

1. 1. Forma e composizione del rilascio
2. 2. Proprietà farmacologiche
3. 3. Indicazioni per l'uso
4. 4. Controindicazioni
5. 5. Metodo di applicazione e dosaggio
6. 6. Effetti collaterali
7. 7. Overdose
8. 8. Istruzioni speciali
9. 9. Applicazione durante la gravidanza e l'allattamento
10. 10. Utilizzare durante l'infanzia
11. 11. In caso di funzionalità renale ridotta
12. 12. Per violazioni della funzionalità epatica
13. 13. Uso negli anziani
14. 14. Interazioni farmacologiche
15. 15. Analoghi
16. 16. Termini e condizioni di conservazione
17. 17. Termini di dispensazione dalle farmacie
18. 18. Recensioni
19. 19. Prezzo in farmacia

Nome latino: Stivarga

Codice ATX: L01XE21

Principio attivo: regorafenib (regorafenib)

Produttore: Bayer Pharma, AG (Bayer Pharma, AG) (Germania)

Descrizione e aggiornamento foto: 2018-11-27

Stivarga è un farmaco antitumorale, un inibitore della protein chinasi.

Forma e composizione del rilascio

Forma di dosaggio - compresse rivestite con film: rosa chiaro, ovali; impresso su un lato - BAYER, sull'altro - "40" (28 compresse + 1 essiccante in un flacone di polietilene bianco opaco, sigillato con tappo a vite con chiusura di sicurezza a prova di bambino, dotato di un inserto sigillante; in una scatola di cartone 1 o 3 flaconi e istruzioni sull'uso di Stivarga).

Composizione per 1 compressa:

• ingrediente attivo: regorafenib - 40 mg;
• ingredienti ausiliari: croscarmellosa sodica - 154 mg, povidone-25-160 mg, magnesio stearato - 3,6 mg, biossido di silicio colloidale - 2,4 mg, MCC (cellulosa microcristallina) - 100 mg;
• involucro del film: opadry II ^TM 85G35294 rosa [ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), macrogol / PEG 3350, lecitina, alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, biossido di titanio (E171), talco] - 12 mg.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il meccanismo d'azione di regorafenib si basa sulla sua azione inibitoria contro numerose proteine chinasi, comprese quelle coinvolte nell'angiogenesi tumorale (VEGFR1, -2, -3, TIE2), nell'oncogenesi (KIT, RET, RAF-1, BRAF e BRAF ^v600E), e contenuto anche nel microambiente tumorale (PDGFR, FGFR).

Ad esempio, regorafenib inibisce la chinasi mutante KIT, che è un fattore oncogenico chiave nello sviluppo dei tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIT), bloccando così la proliferazione delle cellule tumorali. Secondo i risultati degli studi preclinici, è stato riscontrato che regorafenib ha un marcato effetto antitumorale, dimostrato in un'ampia gamma di modelli tumorali (inclusi i tumori stromali gastrointestinali e il cancro del colon-retto). L'effetto di Stivarga è dovuto ai suoi effetti antiangiogenici e antiproliferativi. Inoltre, regorafenib ha mostrato effetti antimetastatici in vivo. I suoi principali metaboliti M-2 e M-5 sono comparabili nella loro efficacia nei modelli in vitro e in vivo con regorafenib.

Farmacocinetica

Le principali caratteristiche farmacocinetiche di Stivarga:

• assorbimento: dopo aver assunto le compresse di regorafenib, la biodisponibilità relativa media rispetto a regorafenib sotto forma di soluzione orale è del 69-83%. Il valore medio della concentrazione plasmatica massima (C _max) regorafenib, circa 2,5 mg / l, si ottiene 3-4 ore dopo la somministrazione orale di una singola dose di 160 mg (4 compresse da 40 mg). Il livello più alto di regorafenib e dei suoi principali metaboliti M-2 (N-ossido) e M-5 (N-ossido e N-demetile), che hanno attività farmacologica, si osserva in caso di assunzione di Stivarga dopo colazione contenente una bassa quantità di grassi, rispetto all'assunzione di compresse dopo colazione ad alto contenuto di grassi oa stomaco vuoto. Rispetto all'assunzione del farmaco a stomaco vuoto, l'esposizione di regorafenib se assunto dopo colazione con un alto contenuto di grassi aumenta del 48%, se assunto dopo colazione con un basso contenuto di grassi - del 36%. Quando Stivarga viene assunto dopo una colazione a basso contenuto di grassi, l'esposizione dei metaboliti attivi di regorafenib (M-2 e M-5) è maggiore e, dopo una colazione ricca di grassi, è inferiore.rispetto a quando assunto a stomaco vuoto;
• distribuzione: sulla curva farmacocinetica "concentrazione - tempo" in regorafenib e nei suoi principali metaboliti dopo l'assunzione di Stivarga per 24 ore, si distinguono diversi picchi, dovuti al ricircolo epatico-intestinale di regorafenib. In vitro, la sostanza mostra un'elevata connessione con le proteine del plasma sanguigno: al livello del 99,5%, la connessione con le proteine del sangue dei suoi metaboliti attivi M-2 e M-5 è maggiore ed è rispettivamente del 99,8% e del 99,95%;
• biotrasformazione: regorafenib è metabolizzato principalmente nel fegato per ossidazione con la partecipazione dell'isoenzima CYP3A4, nonché per glucuronidazione con la partecipazione dell'enzima UGT1A9 per formare due metaboliti farmacologicamente inattivi principali e sei secondari. L'attività farmacologica dei principali metaboliti plasmatici circolanti di regorafenib (M-2 e M-5) e la loro concentrazione ematica stazionaria (C _ss) sono simili a quelle di regorafenib. Sotto l'influenza della microflora del tratto gastrointestinale, i metaboliti sono in grado di recuperare e subire l'idrolisi, dopo di che è possibile il riassorbimento del farmaco non coniugato e dei suoi metaboliti, il cosiddetto. ricircolo epatico-intestinale;
• escrezione: dopo la somministrazione orale di Stivarga, l'emivita (T _1/2) dal plasma di regorafenib e del metabolita attivo M-2 è di 20-30 ore Per il metabolita M-5, questa cifra è di circa 60 ore (range da 40 a 100 ore). Fino al 90% della dose del farmaco marcato radioattivamente viene escreto entro 12 giorni dalla somministrazione: il 71% viene escreto attraverso l'intestino (come composto iniziale - 47%, sotto forma di metaboliti - 24%), circa il 19% viene eliminato dai reni sotto forma di glucuronidi. L'escrezione di glucuronidi da parte dei reni nello stato di equilibrio è ridotta ed è <10%. Il composto originario trovato nelle feci può essere il prodotto della degradazione gastrointestinale dei glucuronidi, il risultato della riduzione del metabolita M-2 (N-ossido) o il resto di un farmaco non assorbito.

Al raggiungimento della C _{ss, l'} effetto sistemico di regorafenib quando si assume una dose non superiore a 60 mg (1,5 compresse) aumenta proporzionalmente; quando si assumono dosi più elevate, questa dipendenza è meno proporzionale. Il cumulo della sostanza al raggiungimento di C _{ss è} circa 2 volte superiore al suo livello plasmatico, corrispondente a T _1/2 e alla frequenza di assunzione di Stivarga.

L'assunzione di regorafenib per via orale alla dose di 160 mg (4 compresse) fornisce una C _ss media nel plasma sanguigno di 3,9 mg / l (8,1 μmol). La correlazione plasmatica della C _{max di} regorafenib e della C _{min di} regorafenib è inferiore a 2.

Entrambi i metaboliti attivi (sia M-2 che M-5) sono caratterizzati da un accumulo non lineare nel plasma sanguigno. A causa di una singola dose di regorafenib, le loro concentrazioni sono molto inferiori a quella del composto originario. Con l'uso prolungato dei metaboliti C _ss e regorafenib sono comparabili.

Caratteristiche dei parametri farmacocinetici per diversi gruppi di pazienti:

• funzionalità epatica compromessa: compromissione epatica da lieve a moderata (classi A e B secondo la classificazione Child-Pugh) - i parametri farmacocinetici di regorafenib non differiscono da quelli dei pazienti con funzionalità epatica normale. Grave insufficienza epatica (Child-Pugh classe C) - La farmacocinetica di regorafenib non è stata studiata. Poiché il fegato svolge un ruolo importante nell'escrezione di regorafenib, gli effetti di Stivarga possono essere esacerbati nei pazienti con grave disfunzione epatica;
• funzione renale compromessa: insufficienza renale da lieve a moderata - in equilibrio, l'esposizione a regorafenib e l'esposizione dei suoi metaboliti M-2 e M-5 non differiscono da quelle dei pazienti con funzione renale normale. Insufficienza renale grave o allo stadio terminale - La farmacocinetica di regorafenib non è stata studiata;
• età avanzata: nella fascia di età compresa tra 29 e 85 anni, non è stato riscontrato alcun effetto dell'età del paziente sulla farmacocinetica di Stivarga;
• etnia, sesso: non c'erano differenze nella farmacocinetica di regorafenib a seconda della razza e del sesso del paziente;
• aspetti elettrofisiologici dell'attività cardiaca (allungamento dell'intervallo QT): nei pazienti oncologici, l'allungamento dell'intervallo QT in uno stato di equilibrio durante l'assunzione di Stivarga alla dose di 160 mg (4 compresse) non è stato rilevato.

Indicazioni per l'uso

Stivarg è raccomandato per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico in pazienti che hanno già subito o non indicato chemioterapia con farmaci fluoropirimidinici. Stivarga è utilizzato per il trattamento del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) e per il trattamento dei recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR).

Il farmaco è prescritto per il trattamento di tumori stromali gastrointestinali inoperabili o metastatici quando progrediscono durante il trattamento con imatinib e sunitinib, o se il paziente è intollerante a questo tipo di terapia.

La somministrazione di Stivarga è indicata per il carcinoma epatocellulare in pazienti che hanno già subito un ciclo di terapia con sorafenib.

Controindicazioni

Assoluto:

• insufficienza epatica di classe C (grave) secondo la classificazione Child-Pugh;
• insufficienza renale nella fase terminale (nessuna esperienza di uso clinico);
• il periodo di gravidanza e allattamento (allattamento);
• bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età;
• ipersensibilità individuale a regorafenib, così come a qualsiasi altro componente del farmaco.

Controindicazioni relative per le quali Stivarga deve essere usato con cautela:

• compromissione epatica delle classi A e B (lieve e moderata) secondo la classificazione Child-Pugh;
• la presenza di fattori di rischio per sanguinamento, uso combinato con anticoagulanti e altri farmaci che aumentano il rischio di sanguinamento;
• Cardiopatia ischemica (cardiopatia ischemica).

Stivarga, istruzioni per l'uso: metodo e dosaggio

Le compresse sono destinate alla somministrazione orale e devono essere deglutite intere e lavate con acqua.

Stivarga deve essere prescritto solo da un medico con esperienza nella terapia antitumorale.

La durata del corso è di 4 settimane e comprende un periodo di 3 settimane di assunzione del farmaco nella dose giornaliera raccomandata di 160 mg (4 compresse da 40 mg) e una settimana di interruzione nell'assunzione di Stivarga (alla 4a settimana dall'inizio del trattamento).

Le compresse vengono assunte quotidianamente contemporaneamente alla volta, dopo un pasto contenente una quantità bassa (inferiore al 30%) di grassi.

Quando si dimentica la successiva assunzione di Stivarga, la pillola deve essere assunta lo stesso giorno, non appena il paziente se ne ricorda. Non è possibile assumere una dose doppia in un giorno per compensare la dose dimenticata del farmaco.

Se si sviluppa vomito dopo l'assunzione del farmaco, non prenda un'altra compressa di Stivarga.

Si raccomanda di continuare il trattamento per tutto il tempo in cui viene mantenuta l'efficacia clinica del farmaco o fino a quando non si sviluppa un effetto tossico inaccettabile.

La dose terapeutica massima di regorafenib è di 160 mg (4 compresse). La tolleranza soggettiva e la sicurezza della terapia possono richiedere la sua interruzione temporanea e / o la riduzione della dose di Stivarga. In ogni fase dell'aggiustamento della dose, viene ridotta di 40 mg (1 compressa), la dose giornaliera raccomandata più bassa è 80 mg.

Negli studi clinici non sono state riscontrate differenze significative nella sicurezza e nell'efficacia di regorafenib a seconda del sesso o dell'etnia del paziente, pertanto non è richiesto un aggiustamento della dose di Stivarga tenendo conto di queste differenze.

Effetti collaterali

Negli studi clinici controllati con placebo che valutano il profilo di sicurezza generale di Stivarga, hanno preso parte più di 4,8 mila pazienti che hanno ricevuto il trattamento nella fase III della malattia. Il gruppo comprendeva 636 pazienti con carcinoma colorettale metastatico, 132 con GIST (tumore stromale gastrointestinale) e 374 con carcinoma epatocellulare.

Gli effetti indesiderati più frequenti (su 100 pazienti in 30 o più casi) sono stati astenia, affaticamento, eritrodisestesia palmo-plantare, disfonia, diarrea, diminuzione dell'appetito / assunzione di cibo, aumento della pressione sanguigna (PA), lesioni infettive.

Le reazioni avverse più gravi sono state danni al fegato, perforazione gastrointestinale e sanguinamento.

Eventi avversi da sistemi e organi umani, elencati di seguito, sono stati osservati durante l'utilizzo di Stivarga negli studi clinici (distribuiti in base alla frequenza di registrazione secondo la seguente scala: molto spesso - più di 0,1; spesso - 0,01-0,1; raramente - 0,001-0,01; raramente - 0,0001-0,001):

• sangue e sistema linfatico: molto spesso - trombocitopenia, anemia; spesso - leucopenia;
• sistema cardiovascolare: molto spesso - sanguinamento ¹, aumento della pressione sanguigna; raramente - infarto del miocardio, cardiopatia ischemica, crisi hypertensive;
• sistema respiratorio, organi del torace e mediastino: molto spesso - disfonia;
• Tratto gastrointestinale: molto spesso - diarrea, stomatite, nausea / vomito; spesso - ageusia (disgeusia), secchezza della mucosa orale, reflusso gastroesofageo, gastroenterite; raramente - perforazione del tratto gastrointestinale ¹, fistole dello stomaco e dell'intestino;
• pelle e tessuto sottocutaneo: molto spesso - LPS (sindrome palmo-plantare), eruzioni cutanee, alopecia; spesso - aumento della pelle secca, dermatite esfoliativa; raramente - onicomicosi, eritema multiforme; raramente - sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica);
• sistema epatobiliare: molto spesso - iperbilirubinemia; spesso - aumento dell'attività delle transaminasi epatiche; raramente - grave disfunzione epatica ^{1 *};
• sistema nervoso: molto spesso - cefalea (mal di testa); spesso - tremore; raramente - encefalopatia posteriore reversibile (sindrome);
• reni e distesa urinaria: spesso - proteinuria;
• tessuto muscoloscheletrico e connettivo: spesso - rigidità muscolare;
• sistema endocrino: spesso - ipotiroidismo;
• metabolismo e nutrizione: molto spesso - diminuzione dell'appetito / assunzione di cibo; spesso - ipofosfatemia, ipopotassiemia, ipocalcemia, ipomagnesiemia, iponatriemia, iperuricemia;
• dati di ricerca di laboratorio e strumentali: molto spesso - una diminuzione del peso corporeo; spesso - un aumento dell'attività dell'amilasi e della lipasi, deviazione del rapporto normalizzato internazionale (MHO) dalla norma;
• neoplasie benigne, maligne, non specificate (comprese cisti e polipi): raramente - cheratoacantoma della pelle, cancro della pelle a cellule squamose;
• infezioni e infestazioni: molto spesso - lesioni infettive;
• disturbi generali: molto spesso - astenia / debolezza generale, ipertermia, dolore di varia localizzazione, infiammazione delle mucose.

¹ È stato segnalato il decesso a seguito di una reazione avversa.

^** Soddisfa i criteri dell'International Expert Working Group on Medicinal Liver Damage.

Secondo studi clinici:

• disfunzione epatica: la disfunzione epatica nella maggior parte degli episodi è iniziata entro i primi 2 mesi di trattamento ed è stata caratterizzata da un danno agli epatociti con un simultaneo aumento dell'attività delle transaminasi epatiche, più di 20 volte superiore all'ULN, e un aumento dei livelli di bilirubina. Gravi danni al fegato con esiti fatali nei pazienti di nazionalità giapponese che hanno ricevuto Stivarga sono stati osservati più spesso rispetto ai pazienti di altre nazionalità (circa l'1,5% e meno dello 0,1%, rispettivamente);
• sanguinamento: secondo i risultati di studi di fase III controllati con placebo in pazienti trattati con Stivarga, l'incidenza totale di sanguinamento è stata del 18,2%, nel gruppo placebo - 9,5%. Nella maggior parte dei casi, il sanguinamento era di gravità lieve (1a) o moderata (2a) - 15,2%. Molto spesso, sono stati rilevati epistassi - 6,1%. I decessi a seguito di perdita di sangue erano rari - 0,7%, ed erano principalmente associati a danni ai sistemi digestivo, respiratorio e genito-urinario;
• Lesioni infettive: negli studi clinici di fase III controllati con placebo, i pazienti trattati con Stivarga avevano maggiori probabilità di avere malattie infettive rispetto a quelli del gruppo placebo (31,6% e 17,2%, rispettivamente). Le infezioni nel gruppo che riceveva il farmaco erano più spesso di gravità lieve (1a) o moderata (2a) - 23% (comprese infezioni del tratto urinario - 5,7%, rinofaringite - 4%, candidosi cutanea / membrane mucose e micosi sistemica - 3,3%, polmonite - 2,6%). La frequenza di decessi dovuti allo sviluppo di infezioni è stata osservata più spesso nei pazienti che ricevevano Stivarga e ammontava all'1% contro lo 0,3% nel gruppo placebo; erano associate, prima di tutto, a una lesione infettiva dell'apparato respiratorio;
• LPS, o eritrodisestesia palmo-plantare: secondo i risultati di studi di fase III controllati con placebo, l'incidenza totale di LPS nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico che hanno ricevuto la terapia con Stivarga è stata del 51,4%, nel gruppo placebo questo indicatore è stato del 6,5%. Nei tumori stromali gastrointestinali, l'incidenza totale di LPS nei pazienti trattati con Stivarga è stata del 66,7% e nel gruppo placebo del 15,2%. Nel carcinoma epatocellulare nel gruppo che riceve il farmaco, LPS è stato osservato nel 51,6%, nel gruppo placebo - nel 7,3%. La maggior parte dei casi di LPS nel gruppo che riceveva il farmaco sono stati osservati durante il primo ciclo di trattamento ed erano più spesso di gravità lieve (1a) o moderata (2a): con carcinoma colorettale metastatico - 34,3%, con tumori stromali gastrointestinali - 44, 7%,con carcinoma epatocellulare - 39,3%. L'incidenza di LPS di grado 3 in pazienti con carcinoma colorettale metastatico / tumori stromali gastrointestinali / carcinoma a cellule epatiche, rispettivamente, è stata del 17,1% / 22% / 12,3%;
• aumento della pressione sanguigna: secondo i risultati degli studi controllati con placebo di fase III, la frequenza totale dei casi di aumento della pressione sanguigna nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico che hanno assunto Stivarga è stata del 29,6%, nei soggetti del gruppo placebo - 7,5%. Nei tumori stromali gastrointestinali, l'incidenza complessiva dell'aumento della pressione sanguigna nei pazienti che ricevevano il farmaco è stata del 60,6% rispetto al 25,8% nel gruppo placebo. Nel carcinoma epatocellulare, l'incidenza complessiva dell'aumento della pressione sanguigna nei pazienti che ricevevano il farmaco è stata del 31% rispetto al 6,2% nel gruppo placebo. La maggior parte dei casi di aumento della pressione sanguigna nei pazienti che ricevevano Stivarga sono stati registrati durante il primo ciclo di terapia e avevano gravità lieve (1a) e moderata (2a): nel carcinoma colorettale metastatico - 20,9%, nei tumori stromali gastrointestinali - 31,1%,con carcinoma epatocellulare - 15,8%. L'aumento della pressione sanguigna di 3 ° grado è stato: con carcinoma colorettale metastatico - 8,7%, con tumori stromali gastrointestinali - 27,3%, con carcinoma epatocellulare - 15,2%. Un aumento della pressione sanguigna di grado grave (4 °) è stato registrato 1 volta in un paziente con un tumore stromale gastrointestinale;
• Proteinuria: negli studi di fase III controllati con placebo, l'incidenza cumulativa di proteinuria correlata al trattamento tra i pazienti con carcinoma colorettale metastatico è stata del 9,1% contro l'1,9% nel gruppo placebo. Dopo lo sviluppo della proteinuria nel gruppo che assumeva il farmaco, nel 35,6% dei pazienti, nel gruppo placebo - nel 54,5%, lo stato non è tornato ai valori iniziali. Nei tumori stromali gastrointestinali, l'incidenza complessiva di proteinuria nei pazienti in terapia farmacologica è stata del 6,8% rispetto all'1,5% nel gruppo placebo;
• patologie cardiovascolari: secondo i risultati di tutti gli studi clinici, le reazioni avverse sotto forma di disturbi cardiaci (di qualsiasi gravità) durante la terapia con Stivarga sono state registrate più spesso nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (N = 410) rispetto ai pazienti di età inferiore a 75 anni (N = 4108) - 13,7% e 6,5%, rispettivamente;
• dati da studi di laboratorio e strumentali: secondo i risultati di due studi di fase III controllati con placebo, la concentrazione di ormone stimolante la tiroide (TSH) era superiore al VGN nel 34,6% dei pazienti che ricevevano Stivarga e nel 17,2% dei pazienti nel gruppo placebo. Livelli di TSH superiori a VGN di 4 volte sono stati registrati nel 6,5% dei pazienti trattati con il farmaco e nell'1,3% dei soggetti nel gruppo placebo. La concentrazione di triiodotironina libera (T3 libera), che non ha raggiunto il limite inferiore della norma, è stata osservata nel 29,2% dei pazienti nel gruppo che riceveva il farmaco e nel 20,4% dei soggetti nel gruppo placebo. La concentrazione di tiroxina libera (T4 libera), che non ha raggiunto il limite inferiore della norma, è stata osservata nell'8,1% dei pazienti nel gruppo che riceveva il farmaco e nel 5,6% dei soggetti nel gruppo placebo. Nei pazienti in terapia con Stivarga, circa 4,Il 6% dei casi ha sviluppato ipotiroidismo, richiedendo la nomina di una terapia ormonale sostitutiva.

Overdose

Negli studi clinici, i pazienti hanno assunto Stivarga a una dose massima giornaliera di 220 mg. Con un tale sovradosaggio, gli effetti collaterali più comuni sono stati reazioni cutanee, diarrea, disfonia, secchezza della mucosa orale, infiammazione delle mucose, diminuzione dell'appetito, aumento della pressione sanguigna e debolezza generale.

Per il trattamento di un sovradosaggio di regorafenib, deve interrompere immediatamente l'assunzione di Stivarga e iniziare il trattamento sintomatico standard, a condizione che il paziente sia sotto controllo medico fino a quando la condizione non si sia stabilizzata.

L'antidoto specifico per regorafenib non è noto.

istruzioni speciali

La dose giornaliera di Stivarga (4 compresse - 160 g) contiene sodio - 2,427 mmol (55,8 mg). Questo dovrebbe essere considerato nei pazienti che seguono una dieta povera o priva di sale e monitorano l'assunzione di sodio.

La dose giornaliera di Stivarga (4 compresse - 160 g) contiene 1,68 mg di lecitina ottenuta dalla soia.

La tollerabilità del farmaco nei pazienti con carcinoma epatocellulare che avevano precedentemente ricevuto terapia con sorafenib (nei quali è stato annullato a causa della tossicità o della tolleranza di solo piccole dosi di sorafenib inferiori a 400 mg / die) non è stata determinata, poiché la quantità di dati ottenuti in uno studio chiave controllato con placebo La fase III non è stata sufficiente.

Effetti sul fegato

Durante la terapia con Stivarga, sono state spesso registrate anomalie nei parametri dei test biochimici della funzionalità epatica [alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina]. In una piccola percentuale di pazienti sono state osservate gravi violazioni dei test di funzionalità epatica (3-4 gradi di gravità) e violazioni clinicamente pronunciate della funzionalità epatica (comprese quelle fatali).

Prima di iniziare la terapia, si consiglia di analizzare gli indicatori della funzionalità epatica (ALT, AST, bilirubina). Inoltre, durante i primi due mesi di assunzione di Stivarga, è necessario monitorare la funzionalità epatica almeno una volta ogni 2 settimane, poi almeno una volta al mese, se necessario, secondo gli indicatori clinici.

Poiché regorafenib è un inibitore dell'uridina difosfato glucuronil transferasi (UGT1A1), può causare una lieve iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) nei pazienti con sindrome di Gilbert.

In caso di deterioramento degli indicatori di funzionalità epatica associati alla terapia con Stivarga (in assenza di altri ovvi motivi, ad esempio ittero ostruttivo o sviluppo della malattia sottostante), è necessario un aggiustamento della dose del farmaco e il monitoraggio delle condizioni del paziente.

Infezioni

Con la terapia Stivarga i pazienti hanno un aumento dell'incidenza di malattie infettive, alcune delle quali fatali. Il deterioramento delle condizioni del paziente sullo sfondo della progressione dell'infezione richiede la considerazione della questione dell'interruzione del corso del trattamento.

Sanguinamento

All'assunzione di Stivarga è associato un aumento clinicamente dimostrato dell'incidenza di sanguinamento, alcuni dei quali fatali. I pazienti con fattori di rischio di sanguinamento e, se necessario, l'uso combinato di regorafenib con anticoagulanti (warfarin, fenprocumone) o altri farmaci che aumentano il rischio di sanguinamento, richiedono il monitoraggio dei parametri del coagulogramma, nonché un esame del sangue generale.

Prima di iniziare la terapia, i pazienti con cirrosi epatica devono sottoporsi all'esame e al trattamento di follow-up delle vene varicose dell'esofago secondo l'approccio standard. La comparsa di gravi emorragie, in cui è necessario un intervento medico di emergenza, richiede la considerazione della questione dell'interruzione del corso.

Perforazione e fistole del tratto gastrointestinale

Nei pazienti che hanno ricevuto Stivarga, sono stati registrati episodi di perforazione del tratto gastrointestinale (fino alla morte) e formazione di fistole gastrointestinali. Questi eventi sono associati alla presenza di tumori nella cavità addominale.

In caso di perforazione delle pareti del tratto gastrointestinale o formazione di fistole, la terapia con Stivarga deve essere interrotta.

IHD e infarto miocardico

Regorafenib aumenta l'incidenza della malattia coronarica e dell'infarto miocardico.

Pazienti con angina pectoris instabile o comparsa di angina pectoris entro 3 mesi prima dell'inizio del corso, pazienti con infarto miocardico recente (da 6 mesi prima dell'inizio della terapia) e insufficienza cardiaca di classe II e superiore secondo la classificazione NYHA (New York associazione cardiologica).

Con la cardiopatia ischemica, è necessario monitorare i segni ei sintomi clinici dell'ischemia miocardica e, se si verificano, interrompere la terapia con Stivarga fino alla normalizzazione delle condizioni del paziente. Il medico dovrebbe prendere la decisione di riprendere il corso della somministrazione dopo un'attenta valutazione del rapporto tra i benefici dell'assunzione del farmaco e i potenziali rischi in ogni singolo caso. Se le manifestazioni cliniche dell'ischemia persistono, la terapia non deve essere ripresa.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Sono stati riportati casi di encefalopatia posteriore reversibile in pazienti trattati con Stivarga. I sintomi della sindrome PRES sono convulsioni, mal di testa, cambiamento di coscienza, menomazione visiva / cecità corticale, a volte in combinazione con ipertensione. La conferma della diagnosi richiede l'imaging del cervello.

Se si sviluppa la sindrome PRES, il trattamento farmacologico deve essere interrotto, il paziente necessita di controllo della pressione sanguigna e terapia di mantenimento.

Aumento della pressione sanguigna

Stivarga aumenta la frequenza dell'aumento della pressione sanguigna. Prima e durante la somministrazione del farmaco, è necessario garantire un monitoraggio regolare della pressione sanguigna e la correzione del suo aumento in conformità con gli standard di terapia accettati.

Con lo sviluppo di ipertensione arteriosa grave / persistente, che mostra resistenza a un adeguato trattamento antipertensivo, il medico deve interrompere temporaneamente il corso e / o ridurre la dose di regorafenib. Lo sviluppo di una crisi ipertensiva richiede l'interruzione del farmaco Stivarga.

Disturbi della guarigione delle ferite

Se è necessario eseguire importanti interventi chirurgici, si raccomanda di interrompere temporaneamente la terapia, poiché i farmaci con effetti antiangiogenici possono inibire o complicare la guarigione delle ferite.

La decisione di riprendere il corso della terapia antitumorale dopo l'intervento chirurgico è consigliata tenendo conto della valutazione clinica dell'adeguatezza della guarigione della ferita.

Tossicità cutanea

Molto spesso, durante l'assunzione di Stivarga, si verificano effetti indesiderati come eruzioni cutanee ed eritrodisestesia palmo-plantare. Per prevenire lo sviluppo di eritema tossico dei palmi e dei piedi, è necessario controllare la formazione di calli e l'uso di speciali inserti per scarpe e guanti per le mani, che prevengono la pressione sulle suole e sui palmi. Per il trattamento della malattia, si consiglia di utilizzare creme cheratolitiche (ad esempio, a base di urea, acido salicilico o acido α-idrossilico), che dovrebbero essere applicate esclusivamente sulla pelle colpita, nonché creme idratanti in grandi quantità per alleviare i sintomi.

Se necessario, il medico può decidere di interrompere temporaneamente il trattamento e / o ridurre la dose di Stivarga. In casi gravi o ricorrenti di reazioni cutanee, il corso viene interrotto.

Deviazioni nei valori di laboratorio

Quando si utilizza Stivarga, si è verificato un aumento della frequenza dei disturbi elettrolitici (inclusi ipofosfatemia, ipocalcemia, iponatriemia e ipopotassiemia) e disturbi metabolici (incluso un aumento dei livelli di TSH, aumento dell'attività dell'amilasi). Di solito queste deviazioni dalla norma sono di natura lieve o moderata, non accompagnate da manifestazioni cliniche. Se si verificano, non è richiesto alcun aggiustamento della dose o interruzione della terapia.

Durante la terapia antitumorale con l'uso di Stivarga, si raccomanda di monitorare i parametri biochimici e metabolici. Se necessario, viene utilizzata una terapia sostitutiva che soddisfa gli standard di trattamento accettati. Per i disturbi persistenti o ricorrenti, si considera la possibilità di interruzione temporanea del trattamento o riduzione della dose. In casi speciali, la terapia farmacologica viene completamente interrotta.

Tossicità sistemica

Nel corso di studi sperimentali, secondo i risultati della somministrazione ripetuta di una dose di regorafenib a topi, ratti e cani, hanno avuto reazioni indesiderate principalmente dal fegato, dai reni, dal tratto digerente, dai sistemi linfatico / ematopoietico, dalla ghiandola tiroidea, dal sistema endocrino, dal sistema riproduttivo, dalla pelle. Uno studio di tossicità a dosi ripetute di 26 settimane sui ratti ha mostrato un leggero aumento dell'incidenza dell'ispessimento della valvola atrioventricolare (AV). Ciò può essere dovuto all'accelerazione del processo fisiologico correlato all'età. Queste reazioni sono state osservate nel caso di esposizioni sistemiche entro l'intervallo o al di sotto dell'intervallo dell'esposizione prevista nell'uomo (quando si confronta l'AUC - le concentrazioni totali del farmaco nel plasma sanguigno durante l'intero periodo di osservazione).

I cambiamenti nei denti e nelle ossa, così come gli effetti avversi sul sistema riproduttivo, sono stati più pronunciati negli animali giovani e in crescita, indicando il rischio potenziale di Stivarga nei bambini e negli adolescenti.

Teratogenicità ed embriotossicità

L'effetto di regorafenib sulla fertilità umana non è stato studiato in modo specifico. Ma si dovrebbe tener conto della capacità della sostanza di avere un effetto negativo sul sistema riproduttivo di uomini e donne.

In studi su ratti e cani, l'uso ripetuto di regorafenib a esposizioni inferiori alle esposizioni terapeutiche previste nell'uomo (confronto dell'AUC) ha rivelato cambiamenti morfologici nei testicoli, nelle ovaie e nell'utero che erano solo parzialmente reversibili. Negli esperimenti sui conigli, in caso di esposizione al di sotto dell'esposizione prevista nell'uomo, è stato registrato l'effetto embriotossico del farmaco (confrontando l'AUC). Principalmente sono state trovate patologie della formazione del cuore, del sistema urinario, dei grandi vasi / ossa.

Influenza sulla capacità di guidare veicoli e meccanismi complessi

Quando si utilizza Stivarga, sono possibili reazioni indesiderate che possono influenzare la velocità delle reazioni psicomotorie e la capacità di aumentare la concentrazione. A questo proposito, si raccomanda di evitare la guida e altre attività potenzialmente pericolose fino alla scomparsa di questi sintomi.

Applicazione durante la gravidanza e l'allattamento

È importante che le donne in età riproduttiva informino sugli effetti pericolosi di Stivarga sul feto. Durante la terapia e per 8 settimane dopo l'assunzione del farmaco, le donne e gli uomini in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile.

Non ci sono dati sull'uso di regorafenib in donne in gravidanza, ma dato il meccanismo della sua azione è possibile ipotizzare un effetto negativo del farmaco sul feto. Negli studi sugli animali, Stevarga è risultato tossico per la riproduzione.

Non è stato stabilito se regorafenib, così come i suoi metaboliti attivi, siano escreti nel latte materno. In studi condotti su animali, è stato riscontrato che regorafenib e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Poiché la possibilità di un effetto negativo di regorafenib sulla crescita e sullo sviluppo dei bambini in tenera età (dal periodo neonatale) non può essere esclusa, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante la terapia con Stivarga.

Non sono stati condotti studi specifici con regorafenib per valutare il suo effetto sulla fertilità umana. Negli studi condotti sugli animali, è stata osservata una diminuzione della fertilità sia nei maschi che nelle femmine.

Uso infantile

Stivarga non è utilizzato in pediatria, poiché la sua sicurezza ed efficacia per bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Con funzionalità renale compromessa

Secondo studi clinici, è stato riscontrato che l'esposizione di regorafenib e dei suoi metaboliti farmacologicamente attivi M-2 e M-5 nei pazienti con insufficienza renale è simile a quella nei pazienti con funzionalità renale normale. Pertanto, nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, non è richiesto un aggiustamento della dose di regorafenib.

La terapia antitumorale con Stivarga non è raccomandata per i pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale a causa della mancanza di dati affidabili sulla sicurezza e l'efficacia del suo utilizzo.

Per violazioni della funzionalità epatica

Il fegato svolge un ruolo importante nell'escrezione di regorafenib.

Il ricevimento di Stivarga in pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata deve essere effettuato sotto stretto controllo delle condizioni del paziente.

In caso di grave disfunzione epatica, appartenente alla classe C secondo la classificazione Child-Pugh, l'uso di Stivarga è sconsigliato a causa della mancanza di dati da studi di sicurezza ed efficacia in questa categoria di pazienti, nonché di un possibile aumento dell'esposizione al farmaco.

Uso negli anziani

I pazienti anziani non necessitano di aggiustamento della dose.

Interazioni farmacologiche

Induttori del CYP3A4 / inibitori del CYP3A4 e UGT1A9

Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo di regorafenib avviene con la partecipazione degli enzimi citocromo CYP3A4 e UGT1A9. L'uso di un forte inibitore dell'isoenzima ketoconazolo CYP3A4 per 18 giorni a 400 mg in combinazione con una singola dose al 5 ° giorno di regorafenib alla dose di 160 mg ha portato ad un aumento dell'effetto medio (AUC) di regorafenib di circa il 33% e una diminuzione dell'effetto medio dei suoi metaboliti attivi (M -2 e M-5) di circa il 90%. L'uso combinato di Stivarga con forti inibitori dell'isoenzima CYP3A4, come succo di pompelmo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, ketoconazolo, telitromicina, claritromicina, non è raccomandato, poiché il loro effetto sull'efficacia di regorafenib e dei suoi metaboliti attivi in uno stato stabile non è stato studiato.

Non è raccomandato l'uso di forti inibitori di UGT1A9, come gli acidi diflunisal, mefenamic e niflumico, contemporaneamente a regorafenib, poiché il loro effetto sull'esposizione di regorafenib e dei suoi metaboliti attivi allo stato di equilibrio non è stato studiato.

L'uso di una rifampicina forte induttore del CYP3A4 per 9 giorni alla dose di 600 mg in combinazione con una singola dose al 7 ° giorno di regorafenib alla dose di 160 mg ha causato una diminuzione dell'effetto medio (AUC) di regorafenib di circa il 50%, un aumento dell'effetto medio del metabolita attivo M-5 in 3-4 volte, non c'è stato alcun cambiamento nell'esposizione del metabolita M-2.

Altri potenti induttori del CYP3A4, come carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, sono in grado di aumentare il metabolismo di regorafenib; il loro uso combinato con Stivarga non è raccomandato. Devono essere selezionati farmaci che non influenzino il CYP3A4 o lo inducano in piccola parte.

Substrati UGT1A1 e UGT1A9

Studi in vitro hanno dimostrato che regorafenib, come il suo metabolita attivo M-2, inibisce la glucuronidazione da parte di UGT1A1 e UGT1A9. In questo caso, il metabolita M-5 inibisce l'UGT1A1 esclusivamente nelle concentrazioni che si ottengono nello stato di equilibrio in vivo.

L'uso di regorafenib seguito da una pausa di 5 giorni prima dell'irinotecan ha portato ad un aumento dell'azione media (AUC) del substrato SN-38 UGT1A1 e del metabolita attivo dell'irinotecan di circa il 44%. C'è stato anche un aumento dell'AUC dell'irinotecan di circa il 28%. Questi indicatori indicano che l'uso combinato con regorafenib è in grado di aumentare l'esposizione sistemica dei substrati UGT1A1 e UGT1A9.

Substrati della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP) e della glicoproteina P

L'uso di regorafenib per 14 giorni alla dose di 160 mg prima di una singola dose di rosuvastatina, che è un substrato della BCRP, alla dose di 5 mg ha portato ad un aumento dell'azione media (AUC) di rosuvastatina di 3,8 volte e ad un aumento della sua C _max media (concentrazione plasmatica massima) di 4, 6 volte. L'uso combinato con regorafenib può aumentare la concentrazione plasmatica di altri substrati della BCRP, come atorvastatina, metotrexato, fluvastatina. Se necessario, un tale uso combinato di farmaci richiede il monitoraggio delle condizioni del paziente per identificare segni e sintomi di una maggiore esposizione ai substrati BCRP.

Nel corso degli studi clinici, è stato riscontrato che regorafenib non influenza i parametri farmacocinetici della digossina, per cui può essere utilizzato in combinazione con substrati della glicoproteina P, come la digossina. Allo stesso tempo, non c'è un'influenza reciproca clinicamente significativa tra loro.

Glicoproteina P e inibitori della BCRP / Glicoproteina P e stimolanti della BCRP

Studi in vitro hanno dimostrato che i metaboliti attivi di regorafenib (M-2 e M-5) sono substrati della glicoproteina P e della BCRP. A questo proposito, inibitori e stimolanti della BCRP e della P-glicoproteina sono in grado di interferire con l'esposizione di M-2 e M-5. Al momento, il significato clinico dei risultati della ricerca ottenuti è sconosciuto.

Substrati selettivi dell'isoforma CYP

Secondo i risultati di studi in vitro, è stato determinato che regorafenib a concentrazioni raggiunte in vivo in uno stato stabile (a C _max nel plasma di 8,1 μmol) è un inibitore competitivo dei citocromi CYP 2C8, 2C9, 2B6. Il suo effetto inibitorio in vitro su CYP3A4 e CYP2C19 è molto più debole.

È stato studiato l'effetto di regorafenib, se assunto per 14 giorni alla dose di 160 mg, sulla farmacocinetica dei substrati marker CYP2C9 (warfarin), CYP2C8 (rosiglitazone), CYP2C19 (omeprazolo), CYP3A4 (midazolam). Sulla base dei risultati, è stato determinato che Stivarga può essere utilizzato contemporaneamente con i substrati CYP 2C8, 2C9, 3A4 e 2C19. Non ci sono state interazioni clinicamente significative tra i farmaci.

Farmaci antibatterici

Sulla base del profilo concentrazione-tempo, si può concludere che regorafenib e i suoi metaboliti sono soggetti a circolazione epatico-intestinale.

Quando regorafenib viene somministrato in concomitanza con neomicina, un agente antimicrobico scarsamente assorbito utilizzato per eradicare la flora gastrointestinale, l'esposizione a regorafenib non cambia, ma l'antibiotico può influire sulla sua circolazione epatico-intestinale. Confrontando l'attività farmacologica di regorafenib sia in vivo che in vitro, è stata riscontrata una diminuzione dell'esposizione dei suoi metaboliti attivi M-2 e M-5 di circa l'80%. Il significato clinico dell'interazione della neomicina con regorafenib non è noto, ma potrebbe essere la ragione della diminuzione dell'efficacia di quest'ultimo.

L'interazione farmacocinetica di regorafenib con altri antibiotici non è stata studiata.

Composti complessanti dei sali biliari

È probabile che regorafenib, come i suoi metaboliti attivi M-2 e M-5, sia suscettibile alla circolazione epatico-intestinale. I composti complessanti dei sali biliari come la colestiramina e il cholestagel possono interagire con regorafenib per formare complessi insolubili che influenzano l'assorbimento / riassorbimento della sostanza, il che può potenzialmente ridurne l'esposizione. Il significato clinico di queste potenziali interazioni non è noto, ma può diminuire l'efficacia di regorafenib.

Analoghi

Gli analoghi di Stivarga sono: Imatib, Imatinib-Teva, Kaprelsa, Ksalkori, Votrient, Sunitinib-native, ecc.

Termini e condizioni di conservazione

Conservare a temperature fino a 30 ° C nella confezione originale. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Dopo la prima apertura, il farmaco deve essere utilizzato entro 7 settimane.

La durata di conservazione è di 3 anni.

Termini di dispensazione dalle farmacie

Dispensato su prescrizione.

Opinioni su Stivarg

Le poche recensioni su Stivarg sono per lo più positive. Sono principalmente lasciati da parenti di persone anziane, nei quali l'assunzione del farmaco aiuta a migliorare in modo significativo la qualità della vita, alleviare il dolore e inibire il progresso della malattia.

In alcuni casi, è indicato che la terapia doveva essere interrotta a causa di reazioni collaterali negative come eruzioni cutanee, nausea e un forte aumento della pressione sanguigna.

Prezzo Stivarga nelle farmacie

Il prezzo approssimativo di Stivarga (compresse rivestite con film, 40 mg, in un pacchetto di 3 flaconcini da 28 compresse) - 164.000-214.497 rubli.

Giornalista di Maria Kulkes Medical Sull'autore

Istruzione: I. M. First Moscow State Medical University Sechenov, specialità "Medicina generale".

Le informazioni sul farmaco sono generalizzate, fornite solo a scopo informativo e non sostituiscono le istruzioni ufficiali. L'automedicazione è pericolosa per la salute!